VENCLEXTA在开端和发动阶段时忌讳与强CYP3A按捺剂一起运用

维奈托克(venetoclax)说明书

　　通用称号：维奈托克

　　商品称号：venetoclax

　　全部称号：维奈托克，Venclexta，venetoclax，venclyxto
 
　　适应症：

　　适用于染色体17p缺失或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
 

　　用法用量：

　　维奈托克(Venclexta)引荐剂量是按每周剂量逐步递加的方式服药，引荐剂量为第1周20 mg/天，第2周50 mg/天，第3周100 mg/天，第4周200 mg/天，至第5周及更长时刻，为400 mg/天。直至疾病发展或不行承受的毒性。患者每天需在大约相一起刻与食物和水一同服用，应整片吞服，吞咽前不能咀嚼、破坏或破碎。
 

　　不良反应：

　　最常见不良反应(≥20%)为中性粒细胞削减，腹泻，恶心，贫血，上呼吸道感染，血小板削减,和疲倦。
 

　　忌讳：

　　VENCLEXTA在开端和发动阶段时忌讳与强CYP3A按捺剂一起运用。
 

　　注意事项：

　　肿瘤溶解归纳证

　　在曾经医治过有高肿瘤负荷CLL患者当用VENCLEXTA医治时曽产生肿瘤溶解归纳证，包含致命性事件和肾衰竭需求透析[见不良反应。

　　VENCLEXTA可致肿瘤中敏捷减小和因而在初始5周发动阶段具有对肿瘤溶解归纳证(TLS)危险。在血液化学中改变与需求及时处理的TLS改变一起，在VENCLEXTA的首次剂量后和在每次剂量添加后早至6至8小时或许产生。

　　肿瘤溶解归纳证(TLS)的危险是一种依据多种因素接连，包含肿瘤负荷(见表2)和合并症。减低肾功用(CrCl <80 mL/min)进一步添加危险。患者应对危险评估和应承受对TLS适当防备，包含水化和抗-高尿酸血症药物。监督血液化学和及时处理反常。如需求时中止给药。运用更强办法(静脉水化，频繁监督，住院)如整体危险添加。

　　VENCLEXTA与强或中度CYP3A按捺剂和P-gp按捺剂的一起运用添加venetoclax露出，或许添加在开端和发动阶段时TLS的危险和或许需求VENCLEXTA剂量调整。

　　中性粒细胞削减

　　用VENCLEXTA医治患者41%(98/240)产生3或4级中性粒细胞削减。医治阶段从头到尾监督完全血细胞计数。对严重中性粒细胞削减中止给药或减低剂量。考虑支持性办法包含对感染征象抗微生物药物和运用生长因子。

　　免疫接种

　　用VENCLEXTA医治前，期间或后不要给予减毒活疫苗直至B-细胞产生康复。没有研讨VENCLEXTA医治期间或后用减毒活疫苗免疫接种的安全性和疗效。劝告患者疫苗接种或许较低有用。

　　胚胎-胎儿毒性

　　依据其效果机制和动物中发现，当给予一位妊娠妇女VENCLEXTA或许致胚胎-胎儿损害。在小鼠中进行一项胚胎-胎儿研讨，给予venetoclax至妊娠动物在露出等同于患者在引荐剂量400 mg每天观察到露出导致植入后丢失和减低胎儿体重。在妊娠妇女中运用VENCLEXTA没有适当和对照良好的研讨。劝告生殖潜能女人在医治期间防止妊娠。如妊娠期间运用VENCLEXTA或当服用VENCLEXTA时患者成为妊娠，患者应告知对胎儿潜在损害。
 

　　药物相互效果：

　　其他药物对VENCLEXTA的影响

　　Venetoclax是首要被CYP3A4/5代谢。

　　强CYP3A按捺剂

　　在开端和发动阶段期间忌讳VENCLEXTA与强CYP3A按捺剂的一起运用(如，酮康唑[ketoconazole]，考尼伐坦[conivaptan]，克拉霉素[clarithromycin]，茚地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，洛匹那韦[lopinavir]，利托那韦[ritonavir]，特拉匹韦[telaprevir]，泊沙康唑[posaconazole]和伏立康唑[voriconazole]) 。

　　对已完成发动阶段患者和是用一个VENCLEXTA的安稳每天剂量，当一起地与强CYP3A按捺剂运用时减低VENCLEXTA剂量至少75%。按捺剂的停止后2至3天康复CYP3A按捺剂开端前VENCLEXTA运用剂量。

　　酮康唑的一起给药添加venetoclax Cmax至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

　　中度CYP3A按捺剂和P-gp按捺剂

　　防止中度CYP3A按捺剂(如，红霉素[erythromycin]，环丙沙星[ciprofloxacin]，地尔硫卓[diltiazem]，决奈达隆[dronedarone]，氟康唑[fluconazole]，维拉帕米[verapamil])或P-gp按捺剂(如，胺碘酮[amiodarone]，阿奇霉素[azithromycin]，卡托普利[captopril]，卡维地洛[carvedilol]，环孢霉素[cyclosporine]，非洛地平[felodipine]，槲皮素[quercetin]，奎尼丁[quinidine]，雷诺嗪[ranolazine]，替卡格雷[ticagrelor])与VENCLEXTA的一起运用。考虑别的医治。如必须用一种中度CYP3A按捺剂或一种P-gp按捺剂，减低VENCLEXTA剂量至少50%。更严密地监督患者VENCLEXTA毒性的征象。

　　按捺剂停止后2至3天康复VENCLEXTA剂量运用开端CYP3A按捺剂或P-gp按捺剂前的剂量。

　　用VENCLEXTA医治期间防止柚子产品，塞维利亚橙子，和杨桃，因为它们含CYP3A的按捺剂。

　　单剂量利福平[rifampin]的一起给药，一种P-gp按捺剂，添加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

　　CYP3A诱导剂

　　防止VENCLEXTA与强CYP3A诱导剂的一起运用(如，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，利福平，圣约翰草[St. John’s wort])或中度CYP3A诱导剂(如，波生坦[bosentan]，依非韦伦[efavirenz]，依曲韦林[etravirine]，莫达非尼[modafinil]，奈夫西林[nafcillin])。考虑有较低CYP3A诱导效果别的医治。

　　利福平屡次给药的一起给药，一种强CYP3A诱导剂，减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

　　VENCLEXTA对其他药物的影响

　　华法林[Warfarin]

　　在健康受试者中一项药物-药物相互效果研讨，给予一个单剂量venetoclax与华法林导致R-华法林和S-华法林Cmax和AUC ∞添加18%至28%。因为venetoclax是不给药至稳态，建议在承受华法林患者中严密监督国际归一化比值(INR)。

　　P-gp底物

　　体外数据提示venetoclax在医治剂量水平在肠道中对P-gp底物有潜在的按捺效果。因而，应防止VENCLEXTA与狭隘医治指数P-gp底物的一起给药(如，地高辛[digoxin]，依维莫司[everolimus]，和西罗莫司[sirolimus])。如必须运用一个狭隘医治指数P-gp底物，它应在VENCLEXTA至少6小时前运用。
 

　　药代动力学：

　　吸收

　　在进食条件下屡次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨过剂量规模150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地添加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量venetoclax均数(± 规范差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL。

　　食物影响

　　与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药添加venetoclax露出约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药添加venetoclax露出5.1-至5.3-倍。Venetoclax应与餐给予。

　　分布

　　Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨过浓度规模1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合重量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群预算值规模为256-321 L。

　　消除

　　Venetoclax的末端消除半衰期人群预算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时刻改变。

　　代谢

　　体外研讨显现venetoclax是首要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中首要代谢物对BCL-2有按捺剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。

　　分泌

　　放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后，在9天内在粪中收回>99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中分泌，标明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。在粪中分泌未改变的占给予放射性剂量的20.8%。
 

　　特殊人群：

　　年纪，种族，性别，和体重

　　依据集体药代动力学剖析，年纪，种族，性别，和体重对venetoclax清除没有临床意义影响。

　　肾受损

　　依据一项集体药代动力学剖析包含211例有轻肾受损受试者(CrCl ≥60和<90 mL/min，按Cockcroft-Gault方程计算)，83例有中度肾受损受试者(CrCl ≥30和<60 mL/min)和210例有正常肾功用受试者(CrCl ≥90 mL/min)，在有轻度或中度肾受损受试者venetoclax露出与正常肾功用受试者类似。没有在在有严重肾受损受试者(CrCl <30 mL/min)或用透析受试者中研讨venetoclax的药代动力学。

　　肝受损

　　依据一项集体药代动力学剖析包含69例有轻肝受损受试者，7例有中度肝受损受试者和429例有正常肝功用受试者，在有轻度和中度肝受损和正常肝功用受试者中venetoclax露出类似。在剖析中运用美国癌症研讨所器官功用失调工作组对肝受损规范。轻度肝受损被定义为正常总胆红素和天冬氨酸转氨酶(AST) > 正常上限(ULN)或总胆红素>1.0至1.5倍ULN，中度肝受损为总胆红素>1.5至3.0倍ULN，和严重肝受损为总胆红素 >3.0倍ULN。没有在有严重肝受损受试者中研讨venetoclax的药代动力学。
 

　　药物相互效果：

　　酮康唑

　　在11例曾经医治过NHL患者一起给予400 mg每天1次酮康唑，一种强CYP3A，P-gp和BCRP按捺剂，共7天添加venetoclax C max至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

　　利福平屡次给药

　　在10例健康受试者中与600 mg每天1次利福平的一起给药，一种强CYP3A诱导剂，共13天减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

　　利福平单剂量给药

　　在11例健康受试者中与600 mg单剂量利福平的一起给药，一种OATP1B1/1B3和P-gp按捺剂， 添加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

　　胃酸减低药物

　　依据集体药代动力学剖析，胃酸减低药物(如，质子泵按捺剂，H2-受体拮抗剂，抗酸药)不影响venetoclax生物利费用。

　　华法林

　　在三例健康受试者一项药物-药物相互效果研讨，给予单次400 mg剂量的venetoclax与5 mg 华法林导致R-华法林和S-华法林添加Cmax和AUC ∞18%至28% 。

　　体外研讨

　　体外研讨标明venetoclax在临床上相关浓度不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C19，CYP2D6，或CYP3A4一个按捺剂或诱导剂。在体外Venetoclax是CYP2C8，CYP2C9,和UGT1A1一个弱按捺剂，但由于高血浆蛋白结合估计不致临床上相关按捺效果。Venetoclax不是UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7的一个按捺剂。

　　在体外Venetoclax是一个P-gp和BCRP底物以及一个P-gp和BCRP按捺剂和弱OATP1B1按捺剂。为防止在胃肠道中潜在的相互效果，应防止狭隘医治指数P-gp底物例如地高辛与VENCLEXTA的一起给药。如必须运用一种狭隘医治指数P-gp底物，它应在VENCLEXTA前至少6小时运用。Venetoclax在临床上相关浓度估计不按捺OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，或MATE2K。
 

　　储藏：

　　贮存在或低于86°F(30°C)。
 

　　效果机制：

　　Venetoclax是BCL-2，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子按捺剂。曽证真实CLL细胞中BCL-2的过表达，它介导肿瘤细胞生计和被伴随对化疗抗力。Venetoclax经过与BCL-2蛋白直接结合协助康复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活，在非临床研讨中，venetoclax曽显现对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。

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