肿瘤安排由本质和间质两部分构成

肿瘤细胞本质便是肿瘤。肿瘤安排由本质和间质两部分构成，肿瘤本质是肿瘤细胞，是肿瘤的主要成分，具有安排来历特异性。它决定肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的特别性。一般依据肿瘤的本质形状来辨认各种肿瘤的安排来历，进行肿瘤的分类、命名、和安排学诊断，并依据其分解成熟程度和异型性巨细来确定肿瘤的良恶性和肿瘤的恶性程度。肿瘤细胞有三个显着的基本特征即：不死性，搬迁性和失掉触摸按捺。除此之外，肿瘤细胞还有许多不同...

1、简介

肿瘤(tumor，neoplasm)是一种基因病，但并非是遗传的;它是指细胞在致瘤要素效果下，基因发生了改动，失掉对其成长的正常调控，导致反常增生。可分为良性和恶性肿瘤两大类。前者成长缓慢，与周围安排边界清楚，不发生转移，对人体健康危害不大。后者成长敏捷，可转移到身体其它部位，还会发生有害物质，破坏正常器官结构，使机体功用失调，威胁生命。

2、肿瘤的类型及构成

1、类型

恶性肿瘤也叫癌症(cancer)是现在危害人类健康最严峻的一类疾病。在美国，恶性肿瘤的死亡率仅次于心血管疾病而居第二位。据我国2000年卫生事业发展状况统计公报，城市区域居民死因第一位为恶性肿瘤，其次为脑血管病、心脏病。最为常见和危害性严峻的肿瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。

2、构成

肿瘤安排由本质和间质两部分构成，肿瘤本质是肿瘤细胞，是肿瘤的主要成分，具有安排来历特异性。肿瘤的间质起支撑和养分肿瘤本质的效果，不具特异性，一般由结缔安排和血管组成，有时还可有淋巴管。

3、癌细胞的主要特征

癌细胞有三个显着的基本特征即：不死性，搬迁性和失掉触摸按捺。除此之外，癌细胞还有许多不同于正常细胞的生理、生化和形状特征。

一、癌细胞的形状特征

癌细胞巨细形状纷歧，一般比它的源细胞体积要大，核质比显着高于正常细胞，可达1:1，正常的分解细胞和之比仅为1:4-6。

核形状纷歧，并可出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍态(aneuploidy)，某些染色体缺失，而有些染色体数目添加。正常细胞染色体的不正常变化，会发动细胞凋亡进程，可是癌细胞中，细胞凋亡相关的信号通路发生障碍，也便是说癌细胞具有不死性。

线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生，如嗜酸性细胞腺瘤中肥大的线粒体紧挤在细胞内，肝癌细胞中出现巨线粒体。

细胞骨架紊乱，某些成分削减，骨架拼装不正常。细胞表面特征改动，发生肿瘤相关抗体(tumorassociatedantigen)。

二、癌细胞的生理特征

细胞周期失控，就像寄生在细胞内的微生物，不受正常成长调控系统的操控，能持续的割裂与增殖。

具有搬迁性，细胞粘着和连接相关的成分(如ECM、CAM)发生变异或缺失，相关信号通路受阻，细胞失掉与细胞间和细胞外基质间的联合，易于从肿瘤上脱落。许多癌细胞具有变形运动才能，并且能发生酶类，使血管基底层和结缔安排穿孔，使它向其它安排搬迁(图16-1)。

触摸按捺损失，正常细胞在体外培育时表现为贴壁成长和汇合成单层后中止成长的特点，即触摸按捺现象，而肿瘤细胞即使堆积成群，仍然能够成长(图16-2)。

定着依赖性损失，正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于特定的细胞外基质上才能按捺凋亡而存活，称为定着依赖性(anchoragedependence)。肿瘤细胞失掉定着依赖性，能够在琼脂、甲基纤维素等支撑物上成长。

去分解现象，已知肿瘤细胞中表达的胎儿同功酶达20余种。胎儿甲种球蛋白(甲胎蛋白)是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，因此可做肝癌前期检定的标志特征。

对成长因子需求量下降，体外培育的癌细胞对成长因子的需求量显着低于正常细胞，是因为自分泌或其细胞增殖的信号途径不依赖于成长要素。某些固体瘤细胞还能开释血管生成因子，促进血管向肿瘤成长。获取大量繁衍所需的养分物质。

代谢旺盛，肿瘤安排的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常安排，核酸分解进程显着下降，DNA和RNA的含量均显着增高。

蛋白质合成及分解代谢都增强，但合成代谢超越分解代谢，甚至可攫取正常安排的蛋白质分解产品，结果可使机体处于严峻耗费的恶病质(cachexia)状态。

线粒体功用障碍，即使在氧供应充分的条件下也主要是糖酵解途径获取能量。与三个糖酵解关键酶(己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶)活性添加和同工酶谱的改动，以及糖原异生关键酶活性下降有关。

可移植性，正常细胞移植到宿主体内后，因为免疫反应而被排挤，多不易存活。可是肿瘤细胞具有可移植性，如人的肿瘤细胞可移植到鼠类体内，构成移植瘤。

4、肿瘤构成的进程

肿瘤构成(oncogenesis)的进程包含始发骤变、埋伏、促癌和演进。始发骤变是指细胞在致癌物的效果下发生了基因骤变，可是骤变发生后假如没有恰当的环境不会发展为肿瘤，此阶段称为埋伏期;促癌是指在促癌剂(刺激细胞增长的因子，如激素)效果下开始增殖的进程，促癌因子的效果是可逆的，假如去除，引起扩增的克隆就会消失;演进是指肿瘤在成长进程中越来越变得具有侵袭力的进程，是不可逆的。肿瘤构成往往涉及许多基因的骤变，需求十到数十年的时刻，因此恶性肿瘤一般归于老年性疾病。。

一、肿瘤构成的内因

恶性肿瘤的构成往往涉及多个基因的改动，与原癌基因、抑癌基因骤变的逐渐积累有关。

(一)原癌基因

原癌基因(oncogene)是细胞内与细胞增殖相关的基因，是保持机体正常生命活动一切必要的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产品增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而构成肿瘤。

(二)抑癌基因

抑癌基因也称为抗癌基因。早在1960s，有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，所获杂种细胞的后代只需保存某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型，可是随着染色体的丢掉又可从头出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内或许存在某些按捺肿瘤发生的基因，它们的丢掉、骤变或失掉功用，使激活的癌基因发挥效果而致癌。

抑癌基因的产品是按捺细胞增殖，促进细胞分解，和按捺细胞搬迁，因此起负调控效果，一般以为抑癌基因的骤变是隐性的。

(三)原癌基因的激活

恶性肿瘤的发生归根到底是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功用损失，往往涉及多个基因的改动。原癌基因的激活方式多种多样，但概括起来无非是基因本身或其调控区发生了变异，导致基因的过表达，或产品蛋白活性增强，使细胞过度增殖，构成肿瘤。

二、肿瘤构成的外因

人类肿瘤约80%是因为与外界致癌物质触摸而引起的，依据致癌物的性质可将其分为化学、生物和物理致癌物三大类。依据它们在致癌进程中的效果，可分为发动剂、促进剂、彻底致癌物。

发动剂是指某些化学、物理或生物因子，它们能够直接改动细胞遗传物质DNA的成分或结构，一般一次触摸即可完结，其效果似无清晰的阈剂量，发动剂引起的细胞改动一般是不可逆的。

促进剂本身不能诱发肿瘤，只要在发动剂效果后再以促进剂重复效果，方可促进肿瘤发生(图16-9)。例如用发动剂二甲基苯并蒽(dimethytenzanthracene，DMBA)涂抹动物皮肤并不致癌，可是几周后再涂抹巴豆油，则引起皮肤癌，巴豆油中的有用成分是佛波醇酯，能模仿二酰基甘油(DAG)信号，激活蛋白激酶C。促癌物的品种许多，如某些激素、药物等。有的促癌物只对诱发某种肿瘤起促进效果，而对另一种肿瘤的发生不起效果，例如糖精可促进膀胱癌的发生，但对诱发肝癌不起促进效果;苯巴比妥促进肝癌的发生，但不促进膀胱癌的发生。

有些致癌物的效果很强，兼具发动和促进效果，单独效果即可致癌。称为彻底致癌物。如多环芳香烃、芳香胺、亚硝胺、致癌noxa20病毒等。

(一)化学致癌物

按化学结构可分为：①亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食物中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤;②多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。这类物质广泛存在于沥青、轿车废气、煤烟、香烟及熏制食物中;③芳香胺类，如乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等，可诱发泌尿系统的癌症;④烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等;⑤氨基偶氮类，如用二甲基氨基偶氮苯(即奶油黄，可将人工奶油染成黄色的染料)掺入饲料中长时间喂食大白鼠，可引起肝癌;⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，因为其结构与正常的碱基类似，进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而搅扰DNA仿制合成;⑦氯乙烯，现在使用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。大鼠长时间吸入氯乙烯气体后，可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。经过塑料工厂工人流行病学查询已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，埋伏期一般在15年以上;⑧某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。

化学致癌物引起人体肿瘤的效果机制很杂乱。少数致癌物质进入人体后能够直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物。大大都化学致癌物进入人体后，需求经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的终究致癌物，才能引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。在体内参与此类化合物代谢的主要为P450酶系。

终究致癌物一般为亲电分子，可与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生效果，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。化学致癌物还可按捺甲基化酶，引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平下降，还有或许激活某些癌基因，使细胞癌变。

直接或间接导致DNA发生骤变的致癌物称为基因毒性致癌物(genotoxiccarcinogen)，上述说到的化学致癌物均归于此类。可是乳腺癌、前列腺癌和子宫膜癌的致癌物是有激素活性的甾体类化合物，它们并不损伤基因，但能促进细胞割裂，称为非基因毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogen)，如雌二醇可引起卵巢癌和乳腺癌。由此可见并不是一切的致癌物都是诱变剂，当然也并非一切的诱变剂都是致癌的，譬如某也碱基类似物能引起微生物变异，但不引起实验动物的癌症。

(二)生物性致癌要素

生物性致癌要素包含noxa20病毒(图16-10)、细菌、霉菌等。其间以noxa20病毒与人体肿瘤的关系最为重要，研究也最深入。

1.肿瘤noxa20病毒：

与人类肿瘤发生关系密切的有四类noxa20病毒：①逆转录noxa20病毒(如T细胞淋巴瘤noxa20病毒，HTLV-I)、②乙型肝炎noxa20病毒(HBV)、③乳头状瘤noxa20病毒(HPV)和④Epstein-Barsnoxa20病毒(EBV)，后三类都是DNAnoxa20病毒。

逆转录noxa20病毒：引起人类T淋巴细胞白血病的人T淋巴细胞白血病noxa20病毒(HTLV)、成人T细胞白血病noxa20病毒(ATLV)和爱滋病noxa20病毒(HIV)等noxa20病毒都归于逆转录noxa20病毒。逆转录noxa20病毒感染机体后，noxa20病毒的遗传信息整合到宿主细胞的染色体中，成为细胞的组成部分，一般状况下遭到正常细胞的调节操控，noxa20病毒处于静止状态，但遭到化学致癌物、射线辐射等要素的效果后，或许被激活noxa20病毒表达而在体内诱发肿瘤。

乙型肝炎noxa20病毒：人肝癌细胞DNA中发现有HBVnoxa20病毒的碱基序列。体外培育的人肝癌细胞中，见到HBVnoxa20病毒DNA整合到细胞DNA中。HBV整合到细胞DNA中，能使细胞DNA发生缺失、刺进、转位、骤变或易位等改动。

乳头状瘤noxa20病毒：人乳头瘤状noxa20病毒(humanpapillomavirus，HPV)有50余种亚型，与生殖道肿瘤的发生有密切关系，并与口腔、咽、喉、气管等处的乳头状瘤和皮肤疣等良性病变有关。在宫颈癌细胞中noxa20病毒DNA序列已经整合到宿主细胞的基因组中，宫颈癌的发生与原癌基因c-ras和c-myc的变异有关。

EBnoxa20病毒：EBnoxa20病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)是一种疱疹noxa20病毒，与儿童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。

2.霉菌与肿瘤发生

现在已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。但除黄曲霉毒素(aflatoxin)外，对其它的研究都较少。黄曲霉菌广泛存在于污染的食物中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，是一类杂环化合物，其间黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起人和啮齿类、鱼类、鸟类等多种动物的肝癌。

(三)物理要素

1.电离辐射

电离辐射能够引起人体各部位发生肿瘤，但据估计在一切肿瘤的总病例数中只占2%～3%左右。居里夫人的逝世，日本原子弹爆炸后引起白血病的发病率增高，都是著名的例子。

辐射可引起染色体、DNA的骤变，或激活埋伏的致癌noxa20病毒。放射线引起的肿瘤有：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。

2.紫外线

紫外线照耀可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，紫外线还可按捺皮肤的免疫功用，使骤变细胞容易逃脱机体的免疫监视，这些都有利于皮肤癌和基底细胞癌的发生。近年来因为环境恶化，大气层的臭氧削减，出现地球臭氧空洞，地表紫外线的辐照强度将急剧增高，其诱发人体皮肤癌的潜在危险性将大为添加。据估计，大气臭氧削减1%，皮肤癌就要添加2-6%。

三、肿瘤的来源与演进

对肿瘤的来源有两种见解，其一是以为来历于去分解的体细胞，其二是以为来历于干细胞。尽管在某些低等动物中已分解的细胞能够去分解[1]，可是在哺乳动物中一般已分解的细胞不再具有自我更新(self-renewal)才能，即使发生骤变也仅仅功用反常而不致于转化，而干细胞是一直存在的，并不断更新，骤改变容易在干细胞中累积，所以现在遍及倾向于以为肿瘤来历于恶性干细胞。有些安排，如肝、肾尽管不具有干细胞，可是其细胞在特别状况下也具有割裂才能，因此也是致癌物的靶细胞。

干细胞是体内具有定向分解才能和割裂才能的细胞，如骨髓细胞能够分解出各种血细胞。肿瘤细胞和干细胞有许多类似之处，如：均有自我更新和无限增殖的才能;较高的端粒酶活性;相同的调节自我更新的信号转导途径，如Wnt、Hedgehog、Notch、NF-κB等信号途径(图16-11)。

Hedgehog信号通道参与前期神经系统发育和毛囊构成的调控。Hedgehog途径中的按捺物骤变后，信号系统活性增高，可诱导中枢神经系统肿瘤的发生，如Patched基因骤变，可引起Gorlin’s综合征和小鼠的小脑肿瘤。Notch信号通路调控造血干细胞的自我更新，经过按捺造血干细胞的特定分解阶段，操控造血干细胞向粒系或淋巴系分解，Notch信号通路的过度表达可诱导恶性淋巴瘤的发生。在黑色素瘤和一些肠道肿瘤中存在反常Wnt信号，尤其是Wnt途径的组成成分，如β-catenine、APC、Axin等发生基因骤变。

大都肿瘤来历于单克隆细胞，如在女人中，胚胎发育时期，细胞中的一个X染色体随机失活，某些X染色体连锁的酶(如葡糖-6-磷酸脱氢酶)在安排中具有异质性，即：不同细胞中表达不同的同工酶，而在肿瘤细胞中却是相同的，从这一点上来看一个肿瘤中的细胞具有相同的来源(图16-12)。

前面说到肿瘤的构成涉及多个基因的骤变，因此是一个渐进的杂乱进程。屡次骤变构成肿瘤细胞的异质性，其间少量的细胞具有很强的增值才能，被称为肿瘤干细胞(tumorstemcell)。早在70年代Park等研究发现从小鼠腹水中别离得到的骨髓瘤细胞移植体内，只要1%到4%的骨髓瘤细胞能在脾脏构成克隆，这些骨髓瘤细胞与一般造血细胞相同，只要少量的细胞能构成克隆，这些能构成克隆的骨髓瘤细胞很或许便是骨髓瘤干细胞。

当时肿瘤医治的目的是尽或许杀死一切肿瘤细胞，以为每个肿瘤细胞都有无限增殖才能，假如肿瘤体积缩小以为医治方案有用。但实际上大部分肿瘤经过一段时刻缓解期后又复发。依据干细胞理论，这种传统的医治方法并没有将肿瘤干细胞彻底杀死，仍具有无限增殖才能。越来越多的学者提出肿瘤医治应该针对肿瘤干细胞，即使肿瘤体积没有缩小，但因为其他细胞增殖才能有限，肿瘤将逐渐退化萎缩，或许人类能够真正治好肿瘤